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                    指導案例84號:禮來公司訴常州華生制藥有限公司侵害發明專利權糾紛案
                    來源:www.ceur-ws.com 發布時間:2021年06月22日

                    基本案情 

                    2013年7月25日,禮來公司(又稱伊萊利利公司)向江蘇省高級人民法院(以下簡稱江蘇高院)訴稱,禮來公司擁有涉案91103346.7號方法發明專利權,涉案專利方法制備的藥物奧氮平為新產品。常州華生制藥有限公司(以下簡稱華生公司)使用落入涉案專利權保護范圍的制備方法生產藥物奧氮平并面向市場銷售,侵害了禮來公司的涉案方法發明專利權。為此,禮來公司提起本案訴訟,請求法院判令:1、華生公司賠償禮來公司經濟損失人民幣151060000元、禮來公司為制止侵權所支付的調查取證費和其他合理開支人民幣28800元;2、華生公司在其網站及《醫藥經濟報》刊登聲明,消除因其侵權行為給禮來公司造成的不良影響;3、華生公司承擔禮來公司因本案發生的律師費人民幣1500000元;4、華生公司承擔本案的全部訴訟費用。

                    江蘇高院一審查明:

                    涉案專利為英國利利工業公司1991年4月24日申請的名稱為“制備一種噻吩并苯二氮雜化合物的方法”的第91103346.7號中國發明專利申請,授權公告日為1995年2月19日。2011年4月24日涉案專利權期滿終止。1998年3月17日,涉案專利的專利權人變更為英國伊萊利利有限公司;2002年2月28日專利權人變更為伊萊利利公司。

                    涉案專利授權公告的權利要求為:

                    1.一種制備2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3,-b][1,5]苯并二氮雜,或其酸加成鹽的方法,

                    所述方法包括:

                    (a)使N-甲基哌嗪與下式化合物反應,

                    式中Q是一個可以脫落的基團,或

                    (b)使下式的化合物進行閉環反應

                    2001年7月,中國醫學科學院藥物研究所(簡稱醫科院藥物所)和華生公司向國家藥品監督管理局(簡稱國家藥監局)申請奧氮平及其片劑的新藥證書。2003年5月9日,醫科院藥物所和華生公司獲得國家藥監局頒發的奧氮平原料藥和奧氮平片《新藥證書》,華生公司獲得奧氮平和奧氮平片《藥品注冊批件》。新藥申請資料中《原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料》記載了制備工藝,即加入4-氨基-2-甲基-10-芐基-噻吩并苯并二氮雜,鹽酸鹽,甲基哌嗪及二甲基甲酰胺攪拌,得粗品,收率94.5%;加入2-甲基-10-芐基-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并苯并二氮雜、冰醋酸、鹽酸攪拌,然后用氫氧化鈉中和后得粗品,收率73.2%;再經過兩次精制,總收率為39.1%。從反應式分析,該過程就是以式四化合物與甲基哌嗪反應生成式五化合物,再對式五化合物脫芐基,得式一化合物。2003年8月,華生公司向青島市第七人民醫院推銷其生產的“華生-奧氮平”5mg-新型抗精神病藥,其產品宣傳資料記載,奧氮平片主要成份為奧氮平,其化學名稱為2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并苯并二氮雜。

                    在另案審理中,根據江蘇高院的委托,2011年8月25日,上海市科技咨詢服務中心出具(2010)鑒字第19號《技術鑒定報告書》。該鑒定報告稱,按華生公司備案的“原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料”中記載的工藝進行實驗操作,不能獲得原料藥奧氮平。鑒定結論為:華生公司備案資料中記載的生產原料藥奧氮平的關鍵反應步驟缺乏真實性,該備案的生產工藝不可行。

                    經質證,伊萊利利公司認可該鑒定報告,華生公司對該鑒定報告亦不持異議,但是其堅持認為采取兩步法是可以生產出奧氮平的,只是因為有些內容涉及商業秘密沒有寫入備案資料中,故專家依據備案資料生產不出來。

                    華生公司認為其未侵害涉案專利權,理由是:2003年至今,華生公司一直使用2008年補充報批的奧氮平備案生產工藝,該備案文件已于2010年9月8日獲國家藥監局批準,具備可行性。在禮來公司未提供任何證據證明華生公司的生產工藝的情況下,應以華生公司2008年奧氮平備案工藝作為認定侵權與否的比對工藝。

                    華生公司提交的2010年9月8日國家藥監局《藥品補充申請批件》中“申請內容”欄為:“(1)改變影響藥品質量的生產工藝;(2)修改藥品注冊標準?!薄皩徟Y論”欄為:“經審查,同意本品變更生產工藝并修訂質量標準。變更后的生產工藝在不改變原合成路線的基礎上,僅對其制備工藝中所用溶劑和試劑進行調整。質量標準所附執行,有效期24個月?!?/span>

                    上述2010年《藥品補充申請批件》所附《奧氮平藥品補充申請注冊資料》中5.1原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料章節中5.1.1說明內容為:“根據我公司奧氮平原料藥的實際生產情況,在不改變原來申報生產工藝路線的基礎上,對奧氮平的制備工藝過程做了部分調整變更,對工藝進行優化,使奧氮平各中間體的質量得到進一步的提高和保證,其制備過程中的相關雜質得到有效控制?!捎诠に嚶肪€沒有變更,并且最后一步的結晶溶劑亦沒有變更,故化合物的結構及晶型不會改變?!?/span>

                    最高人民法院二審審理過程中,為準確查明本案所涉技術事實,根據民事訴訟法第七十九條、《最高人民法院關于適用〈中華人民共和國民事訴訟法〉的解釋》(以下簡稱《民事訴訟法解釋》》)第一百二十二條之規定,對禮來公司的專家輔助人出庭申請予以準許;根據《民事訴訟法解釋》第一百一十七條之規定,對華生公司的證人出庭申請予以準許;根據民事訴訟法第七十八條、《民事訴訟法解釋》第二百二十七條之規定,通知出具(2014)司鑒定第02號《技術鑒定報告》的江蘇省科技咨詢中心工作人員出庭;根據《最高人民法院關于知識產權法院技術調查官參與訴訟活動若干問題的暫行規定》第二條、第十條之規定,首次指派技術調查官出庭,就相關技術問題與各方當事人分別詢問了專家輔助人、證人及鑒定人。

                    最高人民法院二審另查明:

                    1999年10月28日,華生公司與醫科院藥物所簽訂《技術合同書》,約定醫科院藥物所將其研制開發的抗精神分裂藥奧氮平及其制劑轉讓給華生公司,醫科院藥物所負責完成臨床前報批資料并在北京申報臨床;驗收標準和方法按照新藥審批標準,采用領取臨床批件和新藥證書方式驗收;在其他條款中雙方對新藥證書和生產的報批作出了約定。

                    醫科院藥物所1999年10月填報的(京99)藥申臨字第82號《新藥臨床研究申請表》中,“制備工藝”欄繪制的反應路線如下:

                    1999年11月9日,北京市衛生局針對醫科院藥物所的新藥臨床研究申請作出《新藥研制現場考核報告表》,“現場考核結論”欄記載:“該所具備研制此原料的條件,原始記錄、實驗資料基本完整,內容真實?!?/span>

                    2001年6月,醫科院藥物所和華生公司共同向國家藥監局提交《新藥證書、生產申請表》((2001)京申產字第019號)。針對該申請,江蘇省藥監局2001年10月22日作出《新藥研制現場考核報告表》,“現場考核結論”欄記載:“經現場考核,樣品制備及檢驗原始記錄基本完整,檢驗儀器條件基本具備,研制單位暫無原料藥生產車間,現申請本品的新藥證書?!?/span>

                    根據華生公司申請,江蘇藥監局2009年5月21日發函委托江蘇省常州市食品藥品監督管理局藥品安全監管處對華生公司奧氮平生產現場進行檢查和產品抽樣,江蘇藥監局針對該檢查和抽樣出具了《藥品注冊生產現場檢查報告》(受理號CXHB0800159),其中“檢查結果”欄記載:“按照藥品注冊現場檢查的有關要求,2009年7月7日對該品種的生產現場進行了第一次檢查,該公司的機構和人員、生產和檢驗設施能滿足該品種的生產要求,原輔材料等可溯源,主要原料均按規定量投料,生產過程按申報的工藝進行。2009年8月25日,按藥品注冊現場核查的有關要求,檢查了70309001、70309002、70309003三批產品的批生產記錄、檢驗記錄、原料領用使用、庫存情況記錄等,已按抽樣要求進行了抽樣?!薄熬C合評定結論”欄記載:“根據綜合評定,現場檢查結論為:通過”。

                    國家藥監局2010年9月8日頒發給華生公司的《藥品補充申請批件》所附《奧氮平藥品補充申請注冊資料》中,5.1“原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料”之5.1.2“工藝路線”中繪制的反應路線如下:

                    2015年3月5日,江蘇省科技咨詢中心受上海市方達(北京)律師事務所委托出具(2014)司鑒字第02號《技術鑒定報告》,其“鑒定結論”部分記載:“1、華生公司2008年向國家藥監局備案的奧氮平制備工藝是可行的。2、對比華生公司2008年向國家藥監局備案的奧氮平制備工藝與禮來公司第91103346.7號方法專利,兩者起始原料均為仲胺化物,但制備工藝路徑不同,具體表現在:(1)反應中產生的關鍵中間體不同;(2)反應步驟不同:華生公司的是四步法,禮來公司是二步法;(3)反應條件不同:取代反應中,華生公司采用二甲基甲酰胺為溶媒,禮來公司采用二甲基亞砜和甲苯的混合溶劑為溶媒?!?/span>

                    二審庭審中,禮來公司明確其在本案中要求保護涉案專利權利要求1中的方法(a)。


                    裁判結果 

                    江蘇省高級人民法院于2014年10月14日作出(2013)蘇民初字第0002號民事判決:1.常州華生制藥有限公司賠償禮來公司經濟損失及為制止侵權支出的合理費用人民幣計350萬元;2.駁回禮來公司的其他訴訟請求。案件受理費人民幣809744元,由禮來公司負擔161950元,常州華生制藥有限公司負擔647794元。禮來公司、常州華生制藥有限公司均不服,提起上訴。最高人民法院2016年5月31日作出(2015)民三終字第1號民事判決:1.撤銷江蘇省高級人民法院(2013)蘇民初字第0002號民事判決;2.駁回禮來公司的訴訟請求。一、二審案件受理費各人民幣809744元,由禮來公司負擔323897元,常州華生制藥有限公司負擔1295591元。


                    裁判理由 

                    法院生效裁判認為,《最高人民法院關于審理侵犯專利權糾紛案件應用法律若干問題的解釋》第七條規定:“人民法院判定被訴侵權技術方案是否落入專利權的保護范圍,應當審查權利人主張的權利要求所記載的全部技術特征。被訴侵權技術方案包含與權利要求記載的全部技術特征相同或者等同的技術特征的,人民法院應當認定其落入專利權的保護范圍;被訴侵權技術方案的技術特征與權利要求記載的全部技術特征相比,缺少權利要求記載的一個以上的技術特征,或者有一個以上技術特征不相同也不等同的,人民法院應當認定其沒有落入專利權的保護范圍?!北景钢?,華生公司被訴生產銷售的藥品與涉案專利方法制備的產品相同,均為奧氮平,判定華生公司奧氮平制備工藝是否落入涉案專利權保護范圍,涉及以下三個問題:

                    (一)關于涉案專利權的保護范圍

                    專利法第五十六條第一款規定:“發明或者實用新型專利權的保護范圍以其權利要求的內容為準,說明書及附圖可以用于解釋權利要求?!北景钢?,禮來公司要求保護涉案專利權利要求1中的方法(a),該權利要求采取開放式的撰寫方式,其中僅限定了參加取代反應的三環還原物及N-甲基哌嗪以及發生取代的基團,其保護范圍涵蓋了所有采用所述三環還原物與N-甲基哌嗪在Q基團處發生取代反應而生成奧氮平的制備方法,無論采用何種反應起始物、溶劑、反應條件,均在其保護范圍之內?;诖?,判定華生公司奧氮平制備工藝是否落入涉案專利權保護范圍,關鍵在于兩個技術方案反應路線的比對,而具體的反應起始物、溶劑、反應條件等均不納入侵權比對范圍,否則會不當限縮涉案專利權的保護范圍,損害禮來公司的合法權益。

                    (二)關于華生公司實際使用的奧氮平制備工藝

                    專利法第五十七條第二款規定:“專利侵權糾紛涉及新產品制造方法的發明專利的,制造同樣產品的單位或者個人應當提供其產品制造方法不同于專利方法的證明?!北景钢?,雙方當事人對奧氮平為專利法中所稱的新產品不持異議,華生公司應就其奧氮平制備工藝不同于涉案專利方法承擔舉證責任。具體而言,華生公司應當提供證據證明其實際使用的奧氮平制備工藝反應路線未落入涉案專利權保護范圍,否則,將因其舉證不能而承擔推定禮來公司侵權指控成立的法律后果。

                    本案中,華生公司主張其自2003年至今一直使用2008年向國家藥監局補充備案工藝生產奧氮平,并提交了其2003年和2008年奧氮平批生產記錄(一審補充證據6)、2003年、2007年和2013年生產規程(一審補充證據7)、《藥品補充申請批件》(一審補充證據12)等證據證明其實際使用的奧氮平制備工藝。如前所述,本案的侵權判定關鍵在于兩個技術方案反應路線的比對,華生公司2008年補充備案工藝的反應路線可見于其向國家藥監局提交的《奧氮平藥品補充申請注冊資料》,其中5.1“原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料”之5.1.2“工藝路線”圖顯示該反應路線為:先將“仲胺化物”中的仲氨基用芐基保護起來,制得“芐基化物”(芐基化),再進行閉環反應,生成“芐基取代的噻吩并苯并二氮雜”三環化合物(還原化物)?!斑€原化物”中的氨基被N-甲基哌嗪取代,生成“縮合物”,然后脫去芐基,制得奧氮平。本院認為,現有在案證據能夠形成完整證據鏈,證明華生公司2003年至涉案專利權到期日期間一直使用其2008年補充備案工藝的反應路線生產奧氮平,主要理由如下:

                    首先,華生公司2008年向國家藥監局提出奧氮平藥品補充申請注冊,在其提交的《奧氮平藥品補充申請注冊資料》中,明確記載了其奧氮平制備工藝的反應路線。針對該補充申請,江蘇省藥監部門于2009年7月7日和8月25日對華生公司進行了生產現場檢查和產品抽樣,并出具了《藥品注冊生產現場檢查報告》(受理號CXHB0800159),該報告顯示華生公司的“生產過程按申報的工藝進行”,三批樣品“已按抽樣要求進行了抽樣”,現場檢查結論為“通過”。也就是說,華生公司2008年補充備案工藝經過藥監部門的現場檢查,具備可行性?;诖?,2010年9月8日,國家藥監局向華生公司頒發了《藥品補充申請批件》,同意華生公司奧氮平“變更生產工藝并修訂質量標準”。對于華生公司2008年補充備案工藝的可行性,禮來公司專家輔助人在二審庭審中予以認可,江蘇省科技咨詢中心出具的(2014)司鑒字第02號《技術鑒定報告》在其鑒定結論部分也認為“華生公司2008年向國家藥監局備案的奧氮平制備工藝是可行的”。因此,在無其他相反證據的情形下,應當推定華生公司2008年補充備案工藝即為其取得《藥品補充申請批件》后實際使用的奧氮平制備工藝。

                    其次,一般而言,適用于大規模工業化生產的藥品制備工藝步驟繁瑣,操作復雜,其形成不可能是一蹴而就的。從研發階段到實際生產階段,其長期的技術積累過程通常是在保持基本反應路線穩定的情況下,針對實際生產中發現的缺陷不斷優化調整反應條件和操作細節。華生公司的奧氮平制備工藝受讓于醫科院藥物所,雙方于1999年10月28日簽訂了《技術轉讓合同》。按照合同約定,醫科院藥物所負責完成臨床前報批資料并在北京申報臨床。在醫科院藥物所1999年10月填報的(京99)藥申臨字第82號《新藥臨床研究申請表》中,“制備工藝”欄繪制的反應路線顯示,其采用了與華生公司2008年補充備案工藝相同的反應路線。針對該新藥臨床研究申請,北京市衛生局1999年11月9日作出《新藥研制現場考核報告表》,確認“原始記錄、實驗資料基本完整,內容真實?!痹诖嘶A上,醫科院藥物所和華生公司按照《技術轉讓合同》的約定,共同向國家藥監局提交新藥證書、生產申請表((2001)京申產字第019號)。針對該申請,江蘇省藥監局2001年10月22日作出《新藥研制現場考核報告表》,確認“樣品制備及檢驗原始記錄基本完整”。通過包括前述考核在內的一系列審查后,2003年5月9日,醫科院藥物所和華生公司獲得國家藥監局頒發的奧氮平原料藥和奧氮平片《新藥證書》。由此可見,華生公司自1999年即擁有了與其2008年補充備案工藝反應路線相同的奧氮平制備工藝,并以此申報新藥注冊,取得新藥證書。因此,華生公司在2008補充備案工藝之前使用反應路線完全不同的其他制備工藝生產奧氮平的可能性不大。

                    最后,國家藥監局2010年9月8日向華生公司頒發的《藥品補充申請批件》“審批結論”欄記載:“變更后的生產工藝在不改變原合成路線的基礎上,僅對其制備工藝中所用溶劑和試劑進行調整”,即國家藥監局確認華生公司2008年補充備案工藝與其之前的制備工藝反應路線相同。華生公司在一審中提交了其2003、2007和2013年的生產規程,2003、2008年的奧氮平批生產記錄,華生公司主張上述證據涉及其商業秘密,一審法院組織雙方當事人進行了不公開質證,確認其真實性和關聯性。本院經審查,華生公司2003、2008年的奧氮平批生產記錄是分別依據2003、2007年的生產規程進行實際生產所作的記錄,上述生產規程和批生產記錄均表明華生公司奧氮平制備工藝的基本反應路線與其2008年補充備案工藝的反應路線相同,只是在保持該基本反應路線不變的基礎上對反應條件、溶劑等生產細節進行調整,不斷優化,這樣的技術積累過程是符合實際生產規律的。

                    綜上,本院認為,華生公司2008年補充備案工藝真實可行,2003年至涉案專利權到期日期間華生公司一直使用2008年補充備案工藝的反應路線生產奧氮平。

                    (三)關于禮來公司的侵權指控是否成立

                    對比華生公司奧氮平制備工藝的反應路線和涉案方法專利,二者的區別在于反應步驟不同,關鍵中間體不同。具體而言,華生公司奧氮平制備工藝使用的三環還原物的胺基是被芐基保護的,由此在取代反應之前必然存在芐基化反應步驟以生成芐基化的三環還原物,相應的在取代反應后也必然存在脫芐基反應步驟以獲得奧氮平。而涉案專利的反應路線中并未對三環還原物中的胺基進行芐基保護,從而不存在相應的芐基化反應步驟和脫除芐基的反應步驟。

                    《最高人民法院關于審理專利糾紛案件適用法律問題的若干規定》第十七條第二款規定:“等同特征,是指與所記載的技術特征以基本相同的手段,實現基本相同的功能,達到基本相同的效果,并且本領域普通技術人員在被訴侵權行為發生時無需經過創造性勞動就能夠聯想到的特征?!北景钢?,就華生公司奧氮平制備工藝的反應路線和涉案方法專利的區別而言,首先,芐基保護的三環還原物中間體與未加芐基保護的三環還原物中間體為不同的化合物,兩者在化學反應特性上存在差異,即在未加芐基保護的三環還原物中間體上,可脫落的Q基團和胺基均可與N-甲基哌嗪發生反應,而芐基保護的三環還原物中間體由于其中的胺基被芐基保護,無法與N-甲基哌嗪發生不期望的取代反應,取代反應只能發生在Q基團處;相應地,涉案專利的方法中不存在取代反應前后的加芐基和脫芐基反應步驟。因此,兩個技術方案在反應中間物和反應步驟上的差異較大。其次,由于增加了加芐基和脫芐基步驟,華生公司的奧氮平制備工藝在終產物收率方面會有所減損,而涉案專利由于不存在加芐基保護步驟和脫芐基步驟,收率不會因此而下降。故兩個技術方案的技術效果如收率高低等方面存在較大差異。最后,盡管對所述三環還原物中的胺基進行芐基保護以減少副反應是化學合成領域的公知常識,但是這種改變是實質性的,加芐基保護的三環還原物中間體的反應特性發生了改變,增加反應步驟也使收率下降。而且加芐基保護為公知常識僅說明華生公司的奧氮平制備工藝相對于涉案專利方法改進有限,但并不意味著兩者所采用的技術手段是基本相同的。

                    綜上,華生公司的奧氮平制備工藝在三環還原物中間體是否為芐基化中間體以及由此增加的芐基化反應步驟和脫芐基步驟方面,與涉案專利方法是不同的,相應的技術特征也不屬于基本相同的技術手段,達到的技術效果存在較大差異,未構成等同特征。因此,華生公司奧氮平制備工藝未落入涉案專利權保護范圍。

                    綜上所述,華生公司奧氮平制備工藝未落入禮來公司所有的涉案專利權的保護范圍,一審判決認定事實和適用法律存在錯誤,依法予以糾正。


                    裁判要點 

                    1.藥品制備方法專利侵權糾紛中,在無其他相反證據情形下,應當推定被訴侵權藥品在藥監部門的備案工藝為其實際制備工藝;有證據證明被訴侵權藥品備案工藝不真實的,應當充分審查被訴侵權藥品的技術來源、生產規程、批生產記錄、備案文件等證據,依法確定被訴侵權藥品的實際制備工藝。

                    2.對于被訴侵權藥品制備工藝等復雜的技術事實,可以綜合運用技術調查官、專家輔助人、司法鑒定以及科技專家咨詢等多種途徑進行查明。


                    相關法條 

                    1.《中華人民共和國專利法》(2008年修正)第59條第1款、第61條、第68條第1款(本案適用的是2000年修正的《中華人民共和國專利法》第56條第1款、第57條第2款、第62條第1款)

                    2.《中華人民共和國民事訴訟法》第78條、79條


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